Medio ambiente y embarazo: un análisis espacial en Temuco / Environment and pregnancy: a spatial analysis in Temuco

INTRODUCCIÓN: El embarazo constituye una ventana que determina la carga de enfermedad que sufrirán los individuos a lo largo de su vida. Una exposición a variables ambientales adecuada permite una evolución intrauterina balanceada que resulta primordial para el crecimiento del feto; la ruptura de dicho balance genera consecuencias en el binomio madre-hijo. Una complicación común que afecta del 2 al 10% de las embarazadas es la preeclampsia, siendo una de las principales causas de mortalidad materna, fetal y neonatal, especialmente en países de ingresos medios y bajos. En Latinoamérica y Chile no existen estudios disponibles que cuantifiquen o dimensionen esta patología en términos de incidencia, factores protectores o predisponentes; asimismo, se desconoce el rol que ejercen las variables ambientales sobre ella. Recientemente, se ha descrito que el medio ambiente tendría influencia en el embarazo, específicamente, el espacio verde actuaría de forma beneficiosa probablemente a través de la actividad física en el tiempo de ocio y bienestar. Así también, el efecto que la combustión residencial de leña posee sobre la gestación no ha sido clarificado. Esta tesis doctoral se inserta en la tendencia actual de investigación mundial que busca conocer el efecto de la exposición crónica a variables ambientales, tanto positivas como negativas, específicamente durante el embarazo, dada su importancia en la salud materna como en el desarrollo del niño. OBJETIVO: Determinar el impacto de exposición crónica a variables ambientales espaciales (espacio verde y contaminación atmosférica) en el riesgo de preeclampsia, utilizando Temuco/Padre Las Casas como área de estudio. MÉTODOS: Estudio de cohorte histórica de mujeres embarazadas de las comunas de Temuco y Padre Las Casas (Región de La Araucanía), cuyos partos fueron asistidos en el Hospital Regional de Temuco Dr. Hernán Henríquez Aravena durante los años 2009 a 2015. De la ficha clínica de las embarazadas se obtuvieron datos sociodemográficos, de morbilidad y obstétricos. La variable resultado fue la preeclampsia, mientras que las de exposición fueron espacio verde y MP2,5 atribuido a emisiones de combustión por leña residencial. El espacio verde fue medido a través del Índice de Vegetación de Diferencia Normalizada (IVDN), mediante escaneo multiespectral del mapeador temático de Landsat 5-8 con una resolución de 30 x 30 m, el cual fue obtenido desde la NASA. Para estimar la exposición a MP2,5, se utilizó un modelo de regresión por uso de suelo, el cual fue construido mediante una campaña de medición de MP2,5 en todo Temuco durante un año, de modo de incluir variabilidad espacial y temporal. Las variables predictoras del modelo fueron obtenidas a partir de bases de datos del Sistema Información Geográfica en Temuco, las que incluyeron uso de suelo, topografía de elevación de modelos digitales, densidad de población y hogares, y vías, incluyendo tipo de camino, longitud y distancia a los caminos, características del tráfico. El análisis estadístico consideró validación de datos, análisis univariado, análisis bivariado, cálculos para incidencia, análisis de datos perdidos y modelamiento. Para estimar el efecto de la exposición a espacio verde se construyeron modelos de regresión logística y para MP2,5 atribuido a leña modelos aditivos generalizados. RESULTADOS: La muestra quedó conformada por 15.516 nacimientos. La media de edad de las embarazadas fue de 25,7 años, siendo predominante el nivel de escolaridad secundario (47%). La prevalencia de desórdenes hipertensivos del embarazo fue de 10% y de preeclampsia de 3%. Ambas ciudades se caracterizaron por contar con escasa vegetación urbana, con valores bajos de verdor (mediana IVDN=0,30; Rango Intercuartílico (RIC)=0,30). La cohorte residía en lugares con menor verdor (mediana IVDN=0,25; RIC=0,11) que la ciudad, encontrándose los mayores valores del IVDN en residencias periurbanas. Con respecto a áreas verdes, se encontró un aumento en el riesgo de desarrollar preeclampsia asociado a un aumento de NVDI en 300m (OR=1,20; IC 95% 1,05-1,37 para un aumento equivalente al RIC) y 500m (OR=1,23; IC 95% 1,07-1,41 para un RIC) alrededor del hogar de las participantes. Respecto a exposiciones a MP2,5, se observaron asociaciones en modelos lineales y modelos de umbral, teniendo este último un mejor desempeño. El modelo de umbral, encontró aumento del riesgo para preeclampsia de 17% (CI95% 1,01-1,36) y 11% (CI95%1,03-1,21) por cada 10 µg/m3 de aumento del contaminante por sobre un umbral de 100 µg/m3 para todo el embarazo y el segundo trimestre, respectivamente. CONCLUSIÓN. La presente tesis doctoral ha evidenciado asociaciones entre la exposición a factores ambientales y preeclampsia permitiendo contar con 14 evidencia para apoyar la toma de decisiones a nivel público, tanto a nivel internacional como nacional, ya que ha cuantificado el efecto que las variables ambientales ejercen sobre la salud de la embarazada y el feto. Los resultados constituyen un llamado a la acción en primer lugar para evaluar la presencia de riesgo para la salud en las áreas periurbanas de Temuco y Padre Las Casas y en caso de existir por ejemplo microbasurales, eliminarlos para contribuir a la mejora en la seguridad y calidad de vida de la población. Luego, como un punto de inicio para re-pensar intervenciones específicas basadas en los efectos en salud de la leña como combustible durante el embarazo, dado el impacto que las exposiciones en la vida intrauterina tienen en todo el curso de vida de la población

INTRODUCTION: Pregnancy constitutes a window that determines the burden of disease that individuals will suffer throughout their lives. An exposure to adequate environmental variables allows a balanced intrauterine evolution that is essential for the growth of the fetus; the breakdown of this balance generates consequences in the mother and his child. A common complication that affects 2 to 10% of pregnant women is preeclampsia, being one of the main causes of maternal, fetal and neonatal mortality, especially in middle and low income countries. In Latin America and Chile there are no studies available that quantify this syndrome in terms of his incidence, protective or predisposing factors; Likewise, the role of environmental variables on it is unknown. Recently, it has been described that the environment would have an influence on pregnancy, specifically, the green space would act beneficially probably through physical activity at leisure and well-being. Also, the effect that residential combustion of firewood has on pregnancy has not been clarified. This doctoral thesis is inserted in the current global research trend that seeks to know the effect of chronic exposure to environmental variables, both positive and negative, specifically during pregnancy, given its importance in maternal health and in the development of the child. OBJECTIVE: To determine the impact of chronic exposure to spatial environmental variables (green space and air pollution) on the risk of preeclampsia, using Temuco/Padre Las Casas as a study area. METHODS: Retrospective cohort study of pregnant women from Temuco and Padre Las Casas (La Araucanía Region), whose deliveries were assisted at the Temuco Regional Hospital Dr. Hernán Henríquez Aravena during 2009 to 2015. From the clinical record of the pregnant women were obtained sociodemographic, morbidity and obstetric data. The outcome variable was preeclampsia, while the exposure variables were green space and PM2.5 attributed to emissions from residential wood-burning. The green space was measured through the Normalized Difference Vegetation Index (NDVI), through multispectral scanning of the Landsat 5-8 thematic mapper with a resolution of 30 x 30 m, which was obtained from NASA. To estimate the exposure to PM2.5, a land use regression model was built with data from PM2.5 campaign measuring throughout Temuco for one year, to include spatial and temporal variability. The predictive variables of the model were obtained from databases of the Geographic Information System in Temuco, which included land use, elevation topography of digital models, population and household density, and roads, including road type, length and distance to roads, traffic characteristics. The statistical analysis considered data validation, univariate analysis, bivariate analysis, calculations for incidence, missing data analysis and modeling. To estimate the effect of exposure to green space, logistic regression models were developt and for PM2.5 attributed to wood burning generalized additive models. RESULTS: The sample was conformed of 15,516 births. The average age of the pregnant women was 25.7 years-old, the secondary level of education was predominant (47%). The prevalence of hypertensive disorders of pregnancy was 10% and preeclampsia was 3%. Both cities were characterized by low urban vegetation, with low green values (median NDVI=0.30; Interquartile Range (IQR)=0.30). The cohort used to live in places with less greenness (median NDVI=0.25; IQR=0.11) in the city; the women with the highest values of the NDVI lived in peri-urban areas. Regarding green spaces, there was an increased risk of preeclampsia associated with an increase in NVDI by 300m (OR=1.20; 95% CI 1.05-1.37 for an increase equivalent to IQR) and 500m (OR=1.23; CI 95% 1.07-1.41 for a IQR) around the participants' residence. Regarding exposures to PM2.5, associations were observed in linear models and threshold models, the latter having a better performance. The threshold model found an increased risk for preeclampsia of 17% (CI95% 1.01-1.36) and 11% (CI95% 1.03-1.21) for every 10 µg/m3 increase of the pollutant over a threshold of 100 µg/m3 for the entire pregnancy and the second trimester, respectively. CONCLUSION: This doctoral thesis has shown associations between exposure to environmental factors and preeclampsia allowing evidence to support decision making at the public level, both internationally and nationally, since it has quantified the effect that environmental variables have on health of the pregnant woman and the fetus. The results constitute a call to action to evaluate the presence of health risk in the peri-urban areas of Temuco and Padre Las Casas and if any, for example, eliminate dumps to contribute to the improvement in safety and quality of population life. Then, as a starting point to rethink specific interventions based on the health effects of wood as a fuel during pregnancy, given the impact that exposures in intrauterine life have on the entire life course of the population

Evaluation of the effects of Uncaria rhynchophylla alkaloid extract on LPS-induced preeclampsia symptoms and inflammation in a pregnant rat model

Excessive pro-inflammatory cytokines result in adverse pregnancy outcomes, including preeclampsia-like phenotypes, and fetal growth restriction. Anti-inflammation might be an effective therapy. The aim of this research was to investigate whether Uncaria rhynchophylla alkaloid extract (URE), a highly safe anti-inflammation constituent of the herb, can inhibit inflammation and improve clinical characteristics of preeclampsia in a lipopolysaccharide (LPS)-induced preeclampsia rat model. The rat model was established by daily administration of LPS (1 μg/kg body weight per day) from gestational day (GD) 14 to 19. Different doses of URE (35, 70, and 140 mg/kg body weight per day) were administered from GD 14 to GD 19. The effects of URE on proteinuria, maternal hypertension, pregnancy outcomes, as well as pro-inflammatory cytokines levels in serum and placenta were measured. High-dose URE (HURE) treatment decreased LPS-induced mean 24-h proteinuria and systolic blood pressure, and increased fetal weight, placental weight, and the number of live pups (P<0.05). Moreover, increased serum and placental levels of interleukin (IL)-6, IL-1β, tumor necrosis factor-α, and interferon-γ in the LPS-treated group were obviously inhibited after HURE administration (P<0.01). URE improved preeclampsia symptoms and mitigated inflammatory responses in the LPS-induced preeclampsia rat model, which suggests that the anti-inflammation effect of URE might be an alternative therapy for preeclampsia.

El sistema renina angiotensina y el estrés oxidativo en un modelo experimental de preeclampsia en ratas / The renin angiotensin system and the oxidative stress in a animal model of preeclampsia in rats

La preeclampsia es un síndrome exclusivo de la gestación humana y responsable de una alta morbimortalidad perinatal, cuyas manifestaciones incluyen: hipertensión arterial, proteinuria y edema. Un mecanismo postulado en la fisiopatología de la preeclampsia, es la reducción de la perfusión placentaria y el desarrollo del síndrome clínico materno ocasionado por la liberación de factores placentarios que afectan la regulación de la presión arterial y la función renal. Uno de los factores que ocasiona el trastorno endotelial son las especies reactivas de oxígeno, el incremento de elementos vasoactivos, así como la disminución de agentes vasorelajantes como el óxido nítrico. Todas estas alteraciones vasculares conducen no sólo a la hipertensión sino también a la disfunción renal. Debido a la importancia del papel del óxido nítrico y su desregulación en la preeclampsia, en el presente trabajo se caracterizó un modelo experimental de preeclampsia que resulta de la inhibición de la síntesis de óxido nítrico mediante la administración de L-NAME a ratas preñadas y no preñadas. En el mismo se evaluó el estatus oxidativo y, el papel del sistema renina angiotensina en la contribución de la disfunción renal. Los resultados demuestran el papel primordial del óxido nítrico y su desregulación en este modelo de preeclampsia experimental. En efecto, se demostró que el tratamiento durante siete días con L-NAME incrementó la presión arterial media, aumentó la sensibilidad vascular, inhibió la actividad de la sintasa del óxido nítrico renal y redujo el guanilil monofosfato cíclico urinario. La disfunción endotelial renal en este modelo experimental se manifiesto por proteinuria, incremento de la creatinina plasmática, disminución de la excreción urinaria de sodio, potasio y creatinina, así como, evidencia morfológica de endoteliosis glomerular. Al caracterizar el papel de las enzimas antioxidantes renales se encontró una reducción significativa de la actividad de las mismas, y un incremento de la peroxidación lipídica asociada a una elevada concentración de agentes pro-oxidantes. Nuestro modelo experimental constituye una buena aproximación a la preeclampsia humana y no un efecto inespecífico del L-NAME, ya que aún cuando la inhibición crónica de la síntesis de óxido nítrico en ratas no preñadas induce un incremento de la presión arterial media, proteinuria, reducción de la actividad de la sintasa del óxido nítrico renal y de la excreción urinaria de guanilil monofosfato cíclico similar a las ratas preñadas, los efectos sobre la proteinuria, las acciones morfológicas renales, la excreción urinaria de sodio, potasio y creatinina, y sobre el sistema renina angiotensina son específicos de la preeclampsia experimental en ratas. Así, se demostró que en las ratas preñadas tratadas con L-NAME la actividad de la enzima convertidora de angiotensina plasmática, los niveles de renina plasmática, y la aldosterona amniótica se encuentran marcadamente disminuidos, cuando se comparan con las ratas preñadas normotensas. Estos hallazgos sugieren que la preeclampsia experimental se caracteriza por la supresión de los componentes circulantes del sistema renina angiotensina, que podrían ser responsables del desbalance entre los sistemas vasoconstrictores y vasodilatadores observados en la preeclampsia, así como de algunos de los signos de la preeclampsia, similar a lo que ocurre en la mujer embarazada hipertensa. Por otra parte, al evaluar la contribución del estrés oxidativo en el daño renal en la preeclampsia experimental, se demostró una disminución de la actividad de las enzimas antioxidantes renales. Asimismo, la disminución de la actividad de la glutatión peroxidasa plasmática y la tendencia a la reducción en la glutatión peroxidasa en el líquido amniótico, con el simultáneo incremento de los valores de las sustancias que reaccionan con el ácido tiobarbitúrico (TBARS) plasmático, sugiriéndose que la desregulación generalizada y renal está asociada a una baja protección oxidativa durante la preeclampsia, que favorece a la insuficiencia renal. El incremento temprano del estrés oxidativo placentario juega un papel fundamental en la disfunción endotelial generalizada y el daño renal en la preeclampsia. Debido a ello, nos planteamos que el tratamiento temprano con antioxidantes o con desacoplantes de la NAD (P) H oxidasa podría interrumpir el proceso de este síndrome. Efectivamente, el tratamiento crónico con un compuesto que mimetiza a la superóxido dismutasa, el tempol, o el desacoplante del ensamblaje de la NAD(P)H oxidasa (apocinina), fueron capaces de reducir significativamente la hipertensión inducida por el L-NAME. Igualmente, ambos compuestos fueron capaces de prevenir la proteinuria y la reducción de la actividad de las enzimas antioxidantes renales estudiadas. En conclusión, la preeclampsia experimental inducida por la inhibición crónica de la síntesis de óxido nítrico en ratas preñadas, reproduce los signos clásicos de la preeclampsia humana, y se acompaña de la desregulación del sistema renina angiotensina y de disfunción renal. Esto nos permite aseverar que este modelo experimental de preeclampsia constituye una buena aproximación a la preeclampsia humana. Se demuestra que el daño renal encontrado en este modelo experimental se asocia a una disminución de los mecanismos antioxidantes renales, que lleva a un incremento del estrés oxidativo, y a una reducción de la protección de la función renal. Estos resultados indican que la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno tanto placentaria como renal, son causa fundamental de la disfunción endotelial generalizada y del daño renal. Finalmente, la inhibición del estrés oxidativo mediante el uso de agentes antioxidantes como el tempol o la apocinina, pudiese ser una de las posibles estrategias terapéuticas en el tratamiento de la hipertensión inducida por el embarazo humano y abre nuevos horizontes en el tratamiento de este síndrome.

Pre-eclamptic toxemia: potential new therapy based on animal studies.

OBJECTIVE: Pre-eclamptic toxemia (PET) affects 4 to 8% of human pregnancies. Presently, reliable specific therapies to treat this disorder are not available. This study was designed to develop a new therapeutic approach in the management of PET using an animal model. DESIGN: Pregnant rats (5/group) infused with 50 mg L-NAME daily via osmotic mini pumps from day 17 of gestation developed a PET-like syndrome. Systolic blood pressure (BP) was monitored daily during pregnancy and up to 7 days postpartum by the tail cuff method. Pup weight and mortality were recorded immediately after delivery. We examined the effect of CGRP to ameliorate L-NAME-induced hypertension during pregnancy, and the efficacy of CGRP and progesterone in combination to inhibit L-NAME-induced hypertension during the post-partum period. RESULTS: Blood pressure in L-NAME-treated rats was significantly elevated (P < 0.01) throughout pregnancy (141 +/- 3 to 166 +/- 10 mm Hg). CGRP 10 micrograms/day did not cause hypotension, the values being similar to controls which received only saline. On the other hand, CGRP infusion inhibited L-NAME-induced hypertension to normotensive levels (116 +/- 3 to 122 +/- 2) during pregnancy (up to day 22 of gestation), but not during postpartum period (137 +/- 8 to 148 +/- 2). During the post-partum period, neither progesterone nor CGRP by itself was effective in lowering L-NAME-induced hypertension. The combination of CGRP with progesterone decreased BP to control levels in the post-partum period, and also significantly improved foetal mortality and growth (P < 0.05). CONCLUSIONS: CGRP inhibited L-NAME-induced hypertension during pregnancy and not during postpartum period. The same phenomenon was evident in the presence of adequate levels of progesterone in the post-partum period. We believe that CGRP regulates vascular adaptations during pregnancy and these effects may be progesterone-dependent. This combination treatment of CGRP plus progesterone may be a promising therapy in the management of PET in humans.